Bereits im Herbst 1866 ging der Wunsch der Stadt Bocholt nach einer "höheren Töchterschule" in den Mauern des ehemaligen Minoritenklosters in Erfüllung. Der Unterricht begann mit 28 Schülerinnen.
Im Jahr 1900 wurde das heutige Gebäude der Schule mit inzwischen 70 Schülerinnen eingeweiht. Pünktlich zum 50jährigen Bestehen im Jahr 1916 erlangte die Schule die staatliche Anerkennung als Lyzeum und konnte somit staatliche Abschlussexamina erteilen. Die Schülerinnenzahl stieg bis zum Ende des 1. Weltkriegs auf über 200 an. Die ersten 12 Abiturientinnen bestanden 1930 die Reifeprüfung am Marien-Oberlyzeum.
Nach dem 2. Weltkrieg, während dessen die Gebäude und Einrichtungen der Schule stark beschädigt worden waren, wurde im Januar 1946 der Unterricht mit 353 Schülerinnen in 10 Räumen wieder aufgenommen.
Die ersten männlichen Schüler kamen mit Beginn des Schuljahres 1974/75 an die Schule, als die Koedukation, also der gemeinsame Unterricht beider Geschlechter, eingeführt wurde.
Vom Schuljahr 1980/81 an wurden sukzessive die ersten unterrichtsfreien Samstage eingerichtet.
Von weit reichender Bedeutung für die Entwicklung des Mariengymnasiums war die Einrichtung eines deutsch-englischen bilingualen Zweiges mit Beginn des Schuljahres 1990/91.
Das Mariengymnasium ist als einziges Bocholter Gymnasium als "Europaschule in Nordrhein-Westfalen" zertifiziert.
Seit 2010 ist das Mariengymnasium berechtigt das "CertiLingua-Exzellenzlabel für mehrsprachige, europäische und internationale Kompetenzen" zu verleihen.
Das zweite Erasmus+-Projekt mit dem Titel "Women here and there - European women today" wurde 2022 beendet.
Das Mariengymnasium beteiligt sich als Mitglied im Netzwerk Zukunftsschulen NRW aktiv an der Entwicklung neuer Ideen zur Sicherung des individuellen Lern- und Bildungserfolgs.